Die Geschichte handelt von einer Expedition in die Antarktis. Die Forscher entdecken eine uralte Stadt, die von einer außerirdischen Rasse erbaut wurde und nun von albtraumhaften Kreaturen bewohnt wird. Die Expeditionsteilnehmer werden von den Wesen angegriffen und müssen um ihr Überleben kämpfen. Dabei enthüllen sie nach und nach die schreckliche Wahrheit über die Vergangenheit der Stadt und die Existenz einer uralten kosmischen Bedrohung.
Wie zahlreiche Werke Lovecrafts knüpft auch Berge des Wahnsinns an die Cthulhu-Mythologie an und verbindet Science-Fiction- und Horrorelemente.